Pingintau.id, PHILADELPHIA, PA, – Zachary Schug, Ph.D., asisten profesor di Program Onkogenesis Molekuler dan Seluler di Pusat Kanker Ellen dan Ronald Caplan di The Wistar Institute, telah menerbitkan makalah baru dalam jurnal Nature Cancer. Makalah Schug – berjudul, “Asetat bertindak sebagai imunomodulator metabolik dengan memperkuat fungsi efektor sel T dan memperkuat kekebalan antitumor pada kanker payudara” – menunjukkan mekanisme kerja ganda untuk melawan bentuk kanker payudara yang sangat agresif dan sulit diobati. Penelitian Schug menunjukkan bagaimana membungkam gen tertentu, ACSS2, dapat meningkatkan pengobatan yang ada untuk pasien.
Kanker payudara triple-negatif, atau TNBC, mempengaruhi 10-15% pasien kanker payudara di AS. TNBC disebut “triple-negatif” karena kanker tersebut tidak memiliki reseptor estrogen, reseptor progesteron, dan reseptor HER2 (faktor pertumbuhan epidermal manusia). Tidak adanya reseptor ini – reseptor yang, jika terdapat dalam bentuk lain dari kanker payudara, dapat ditargetkan secara efektif selama pengobatan – membuat pengobatan TNBC menjadi cukup sulit, dan pasien dengan TNBC memiliki pilihan pengobatan yang terbatas. Agresi TNBC yang terkenal membuat tantangan teknis dalam menemukan target pengobatan yang efektif dan andal menjadi semakin serius: dibandingkan dengan kanker payudara lainnya, TNBC tumbuh lebih cepat dan lebih keras kepala menolak pengobatan. Semua faktor ini berkontribusi pada fakta bahwa pasien TNBC mempunyai prognosis yang lebih buruk.
Namun Zachary Schug, Ph.D., dan rekan penulisnya telah menunjukkan kemanjuran konsep kerja ganda: membungkam gen ACSS2 akan mengganggu metabolisme TNBC sekaligus meningkatkan kemampuan sistem kekebalan untuk melawannya. ACSS2 mengatur asetat, nutrisi yang dimanfaatkan oleh sel kanker – dan khususnya sel TNBC – untuk tumbuh dan menyebar. Schug dan timnya menggunakan dua metode untuk menonaktifkan ACSS2: pengeditan gen CRISPR-Cas9, dan senyawa VY-3-135, penghambat ACSS2 kuat yang diidentifikasi oleh Schug dan rekan-rekannya pada tahun 2021.
Para peneliti menemukan bahwa menargetkan ACSS2 dalam studi praklinis ini tidak hanya menghambat kemampuan kanker agresif untuk memetabolisme asetat dan tumbuh – tetapi juga memicu sistem kekebalan untuk mengenali dan menyerang kanker. Karena sel-sel kanker dengan ACSS2 yang dihambat tidak dapat memproses asetat dengan baik, daerah tumor menjadi bermandikan asetat, yang memperingatkan sistem kekebalan tubuh akan adanya sesuatu yang salah.
Proses mengarahkan sistem kekebalan terhadap kanker – yang disebut “imunosensitisasi” – telah membingungkan peneliti TNBC lainnya. Namun pendekatan Schug menunjukkan bahwa penghambatan ACSS2 memberikan imunosensitisasi terhadap TNBC dengan sangat baik sehingga pertumbuhan tumor berkurang secara drastis, bahkan sampai pada titik memusnahkan kanker sepenuhnya dalam beberapa percobaan.
“Pada dasarnya, kami telah membuktikan bahwa sistem kekebalan tubuh dapat memanfaatkan asetat yang tidak dapat diproses oleh tumor. Ini menghilangkan kanker ketika sedang dalam kondisi buruk,” kata Schug. “Faktanya, sistem kekebalan tubuh melakukan hal ini dengan sangat baik sehingga ia mengingat bagaimana menyerang TNBC di masa depan – bahkan jika gen ACSS2 tumor tersebut masih aktif.”
Pendekatan penghambat ACSS2 yang berbeda dari kelompok lain sedang dalam uji klinis pada manusia, dan penelitian Schug menunjukkan bagaimana pengobatan penghambat ACSS2 mungkin dapat meningkatkan hasil bagi pasien yang didiagnosis dengan TNBC yang terkenal itu. Dengan menguji inhibitor ACSS2 bersamaan dengan kemoterapi anti-kanker payudara standar, Schug et al. menemukan bahwa penghambatan ACSS2 meningkatkan efektivitas pengobatan.
“Kami tahu bahwa ACSS2 merupakan target yang menjanjikan bagi TNBC. Penelitian kami menunjukkan bagaimana efek kekebalan dari penghambatan ACSS2 pada akhirnya dapat digunakan pada pasien TNBC dengan pilihan pengobatan terbatas,” kata Schug. “Penelitian lebih lanjut diperlukan, namun dengan menggabungkan pendekatan ini dengan terapi kanker lainnya, kami berharap dapat melihat kemajuan besar dalam pengobatan TNBC.”
Rekan penulis: Katelyn D. Miller, Seamus O’Connor, Katherine A. Pniewski, Toshitha Kannan, Reyes Acosta, Gauri Mirji, Sara Papp, Michael Hulse, Fabrizio Bertolazzi, Yellamelli V. V. Srikanth, Rahul S. Shinde, Daniel T. Claiborne , Andrew Kossenkov, Joseph M. Salvino dan Zachary T. Schug dari The Wistar Institute; Fabrizio Bertolazzi dari Universitas Bologna; dan Steven Zhao dan Kathryn E. Wellen dari Universitas Pennsylvania.
Pekerjaan didukung oleh: Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI) DP2 CA249950-01, NIH NCI P01 CA114046, NIH R21 CA259240-01, W.W. Smith Charitable Trust, Susan G. Komen CCR19608782 dan Yayasan V untuk Penelitian Kanker. Penelitian dan proyek ini sebagian didanai oleh kontrak dengan Koalisi Kanker Payudara Pennsylvania. PBCC tidak mengambil bagian dan sama sekali tidak bertanggung jawab atas analisis, interpretasi, atau kesimpulan apa pun yang terkandung di dalamnya. Kami mengakui pendanaan dari NIH NCI T32 CA009171 dan American Cancer Society Rena dan Victor Damone Postdoctoral Fellowship PF-20-1225-01-CCG. Fasilitas Pemeriksaan Molekuler Wistar dan Fasilitas Genomik didukung oleh hibah NIH P30 CA010815. Fasilitas Proteomik dan Metabolomik Wistar didukung, sebagian, oleh hibah NIH R50 CA221838 dan S10OD023586. HIC didukung, sebagian, oleh NIH P30 AI045008 dan P30 CA016520.[***]
